Der erste Dom zu Würzburg, der Salvatordom, entstand nach der Bistumsgründung 741/742. Bischof Berowelf weihte ihn 787/788 in Gegenwart Karls des Großen ein. Der erste Dombau zählte zu den größten Kirchenbauten der Epoche und wurde mit dem Kölner Dom verglichen. Nach einem Blitzschlag am 5. Juni 855 brannte der erste Dom nieder. Ein nachfolgendes Unwetter brachte drei Tage später die Mauern zum Einsturz.
Bischof Arno (855 bis 892) ließ den Dom als dreischiffigen Bau neu errichten. 918 brannte der Dom erneut. Unter Bischof Bruno (1034 bis 1045) wurde mit dem Neubau des dritten Doms unter Verwendung älterer Bauteile begonnen. Als die von Säulen getragene Hallenkrypta fast vollendet war und die neuen Chormauern emporwuchsen, starb Bruno in Folge eines Unfalls. Die Bauarbeiten wurden unter Brunos Nachfolger Adalbero fortgesetzt und 1075 abgeschlossen. Wegen seiner Außenmaße und der hohen baukünstlerischen Qualität zählte der neue Bau zu den eindrucksvollsten Monumenten der Salier-Zeit.
Im 12. Jahrhundert wurden das Dach saniert, die Westtürme erhöht und der Chor umgestaltet. Den Abschluss der mehr als 50 Jahre andauernden Bauphase markierten drei Altarweihen in den Jahren 1187 und 1188 unter Bischof Gottfried von Spitzenberg (1186 bis 1190). Bischof Hermann von Lobdeburg (1225 bis 1254) ließ die Ostteile des Doms umgestalten. Gegen 1250 hatte Würzburgs Kathedralkirche ihre endgültige äußere Gestalt erhalten. Die Westfassade wurde in der Zeit zwischen 1879 und 1883 neoromanisch umgestaltet.
Am 16. März 1945 legten Fliegerbomben das prächtige Gotteshaus in Schutt und Asche. Weniger als ein Jahr darauf brach die nördliche Säulenreihe zusammen und mit ihr das nördliche Seitenschiff und das Gewölbe des Langhauses. Nur Vierung, Querschiff und der Chorraum konnten sich halten. 1967 wurde der Wiederaufbau des Doms mit der feierlichen Altarweihe am 6. Mai abgeschlossen. Der Andreasdom wurde zum Kiliansdom. Die Ausstattung der Kathedralkirche war damit aber noch lange nicht fertig gestellt. 1987/88 wurde der Hochchor umgestaltet, und 2006 fand die Außenrenovierung ihren Abschluss.
Ende Juli 2011 schloss der Dom vorübergehend seine Pforten. Bis Advent 2012 standen eine Sanierung des Innenraums sowie technische und liturgische Veränderungen an.
